La disseminazione metastatica è un processo complesso, che consiste di diverse fasi consecutive, in cui le cellule lasciano il tumore primario, migrano nei vasi sanguigni e colonizzano altri organi. I meccanismi responsabili della disseminazione metastatica non sono ancora completamente noti.
Risultati principali. In un recente articolo pubblicato sulla rivista Nature, gli autori mostrano che le cellule tumorali inducono un aumento dell’espressione della proteina SLIT2 (una proteina che guida i neuroni in sviluppo sulla traiettoria corretta) nelle cellule endoteliali (cellule che rivestono i vasi sanguigni), che a sua volta promuove la disseminazione metastatica.
Dettagli sperimentali. Gli autori hanno osservato una maggiore espressione di SLIT2 nelle cellule endoteliali in modelli murini di tumore al seno e melanoma altamente metastatici rispetto a tumori poco metastatici. Inoltre, la specifica delezione di SLIT2 nelle cellule endoteliali in modelli murini di tumore al seno riduce la formazione di metastasi, senza influenzare la crescita del tumore primario o l’angiogenesi (processo di formazione di nuovi vasi sanguigni): gli animali mostrano una maggiore sopravvivenza in seguito alla rimozione del tumore primario.
Quindi, una maggiore espressione di SLIT2 nelle cellule endoteliali è associata alle metastasi, mentre la sua delezione riduce la formazione di metastasi, dimostrando un ruolo di SLIT2 nel processo di disseminazione metastatica.
Qual è il meccanismo con cui SLIT2 espresso nelle cellule endoteliali promuove la disseminazione metastatica? Le cellule tumorali altamente metastatiche rilasciano RNA a doppio filamento (dsRNA). Il dsRNA si lega al recettore TLR3 espresso sulle cellule endoteliali. Il legame del dsRNA a TLR3 induce un aumento di SLIT2 nelle cellule endoteliali. Successivamente, SLIT2 prodotto dalle cellule endoteliali lega il recettore Robo1 espresso sulle cellule tumorali, promuovendo così la migrazione delle cellule tumorali nei vasi sanguigni.
Infatti, esperimenti in vitro mostrano che la delezione di Robo1 riduce la migrazione delle cellule tumorali indotta da SLIT2. Robo1 infatti è maggiormente espresso nelle cellule tumorali altamente metastatiche rispetto a quelle non metastatiche.
L’analisi di database di espressione genica ha rivelato 1) una maggiore espressione a livello endoteliale di SLIT2 nel tumore primario al seno di alto grado rispetto a quelle dei tumori di basso grado e 2) una maggiore espressione di SLIT2 nell’endotelio dei campioni metastatici rispetto ai tumori primari.
Inoltre, l’inibizione farmacologica o l’inattivazione genica di TLR3 sopprimono l’aumento di SLIT2 nelle cellule endoteliali e inibitori specifici dell’endocitosi −un noto meccanismo di segnalazione di TLR3− sopprimono l’aumentata espressione di SLIT2.
Gli autori hanno osservato che la stessa proteina, SLIT2, può indurre o sopprimere la progressione tumorale a seconda che sia espresso nelle cellule endoteliali o nelle cellule tumorali: la disseminazione metastatica è associata con una aumentata espressione di SLIT2 nelle cellule endoteliali o una ridotta espressione nelle cellule del tumore al seno.
Infatti, la delezione di SLIT2 nelle cellule tumorali promuove la formazione di mestatsasi (mentre si riduce la formazione di metastasi quando SLIT2 è inattivato nelle cellule endoteliali) senza influenzare la crescita del tumore primario o l’angiogenesi. Coerentemente, l’analisi di database pubblici mostra che la ridotta espressione di SLIT2 nei tumori è associata ad una peggiore prognosi del paziente.
Conclusioni. Gli autori mostrano un doppio ruolo di SLIT2 nella progressione tumorale, promuovendo la formazione di metastasi quando è altamente espresso nelle cellule endoteliali e, al contrario, sopprimendo la formazione di metastasi quando altamente espresso nelle cellule tumorali. La formazione di metastasi indotta da SLIT2 espresso nelle cellule endoteliali è mediata dal rilascio di dsRNA da parte delle cellule tumorali che, legando TLR3, induce l’espressione di SLIT2, la quale a sua volta aumenta la migrazione delle cellule tumorali.
Agonisti di TLR3 (farmaci che attivano TLR3) sono attualmente in sperimentazione clinica, con lo scopo di attivare il sistema immunitario e controllare la crescita del tumore. Tuttavia, non possono essere trascurati gli effetti collaterali associati alla formazione di metastasi, legati all’asse SLIT2/Robo1, e forse un trattamento combinato con agonisti di TLR3 (per attivare il sistema immunitario) e farmaci che inibiscano in modo specifico l’asse SLIT2/Robo1 nelle cellule endoteliali potrebbe potenziare gli effetti benefici dei farmaci che agiscono su TLR3.
Referenza. Tumoral activation of TLR3-SLIT2 axis in endothelium drives metastasis. Tavora, Mederer, Wessel, […], Tavazoie. Nature 2020.