L’incidenza dell’obesità è aumentata significativamente negli ultimi decenni, rappresentando uno dei principali problemi di salute pubblica di questo secolo. L’obesità è infatti associata a diverse patologie umane, come le malattie cardiovascolari e il diabete. Diversi studi hanno mostrato che l'obesità è un fattore di rischio tumorale. Ad esempio, l'obesità induce cambiamenti del metabolismo sistemico e cambiamenti (epigenetici e trascrizionali) nelle cellule dell’epitelio intestinale, favorendo l’insorgenza del tumore del colon-retto.
Il microambiente tumorale è la regione che circonda la massa tumorale, che contiene cellule tumorali, cellule del sistema immunitario e cellule stromali, che interagiscono e si influenzano a vicenda. Le cellule tumorali –altamente proliferanti– sono caratterizzate da un maggiore consumo di nutrienti; le cellule immunitarie T attivate (le cellule T sono un sottotipo di globuli bianchi) all'interno della massa tumorale sono altamente proliferanti e richiedono specifici pathway metabolici.
Il microambiente tumorale gioca un ruolo cruciale nella progressione del tumore, tuttavia, non è noto in che modo, dal punto di vista meccanicistico, le alterazioni del metabolismo sistemico che avvengono nei pazienti oncologici obesi contribuiscano ad aumentare il rischio di tumore.
Scoperte principali. In un articolo recentemente pubblicato su Cell, gli autori hanno mostrato come dal punto di vista meccanicistico le alterazioni sistemiche del metabolismo –indotte in modelli murini da una dieta ricca di grassi– inducano alterazioni metaboliche locali nel microambiente tumorale e come ciò, a sua volta, inibisca la funzione delle cellule T e promuova la crescita del tumore.
In particolare, gli autori mostrano che negli animali nutriti con una dieta ad alto contenuto di grassi (per far sì che gli animali ingrassino e simulare così l'obesità) le cellule tumorali sono riprogrammate, up-regolando gli specifici pathway cellulari associati agli acidi grassi liberi. Questa riprogrammazione delle cellule tumorali causa l’esaurimento degli acidi grassi liberi nel microambiente tumorale. Bloccando la riprogrammazione delle cellule tumorali si determina un'aumentata disponibilità di acidi grassi liberi nel microambiente tumorale, che a sua volta consente un migliore controllo della progressione tumorale da parte del sistema immunitario.
Dettagli sperimentali. Gli autori hanno utilizzato come sistema modello topi nutriti con una dieta ad alto contenuto di grassi. Questi topi sono ingrassati e hanno mostrato alterazioni metaboliche tipiche dell'obesità’ umana. I topi obesi sono stati iniettati con diverse cellule tumorali: le cellule tumorali immunogeniche (“immunogeniche”: che stimolano una risposta immunitaria) crescevano più rapidamente nei topi obesi, mentre la crescita delle cellule tumorali meno immunogeniche non era influenzata, suggerendo che le cellule del sistema immunitario fossero in qualche modo coinvolte nella crescita tumorale.
In che modo le cellule del sistema immunitario erano coinvolte?
Crescita delle cellule tumorali. Cellule del tumore del colon retto (MC38) sono state iniettate in topi transgenici privi delle cellule T. I topi, nutriti con una dieta ad alto contenuto di grassi, sono ingrassati e hanno manifestato le tipiche alterazioni del metabolismo osservate anche negli animali di controllo (che hanno le cellule T); tuttavia, nei topi privi di cellule T, l'aumento di peso non influenzava la crescita delle cellule tumorali, che risultava identica nei topi nutriti con dieta standard.
Numero e funzione delle cellule immunitarie nel tumore. Nei tumori isolati dai topi nutriti con dieta ad alto contenuto di grassi erano presenti un minor numero di cellule T (del sottotipo CD8), un maggior numero di cellule mieloidi cd11b e di macrofagi associati al tumore (F4/80+ GR1 CD11b+); queste ultime sono note promuovere la crescita del tumore. La presenza nei tumori di cellule T del sottotipo CD4, di cellule NK e di cellule dendritiche (che stimolano le cellule T) non era influenzata dalla dieta ad alto contenuto di grassi.
Le cellule T CD8 nei tumori di topi nutriti con dieta ad alto contenuto di grassi erano meno proliferanti e meno attive. Quando queste cellule erano messe in coltura, apparivano simili a quelle isolate dai topi nutriti con dieta standard, dimostrando che l'alterazione osservata in vivo era legata in maniera specifica al microambiente di una dieta ricca di grassi e non era dovuta a difetti intrinseci dell'attivazione delle cellule T.
Tuttavia, non tutti i tipi di tumori testati erano influenzati alla stesso modo.
Riprogrammazione di cellule T e cellule tumorali in una dieta ricca di grassi. In dettaglio, in che modo la dieta ricca di grassi influenza in maniera distinta le cellule tumorali e le cellule T, ovvero, quali sono i cambiamenti metabolici indotti nel tumore e nelle cellule T?
Gli esperimenti hanno evidenziato cambiamenti nel metabolismo dei grassi –che rispecchiano l’adattamento cellulare a condizioni indotte da una dieta ricca di grassi– che erano specifici per le cellule tumorali e per le cellule T: le cellule tumorali in una dieta ricca di grassi assumono più acidi grassi rispetto a quelle dei topi nutriti con dieta standard. Sia le cellule T che le cellule tumorali riprogrammano il loro metabolismo in condizioni di dieta ricca di grassi, ma in modi diversi: mentre le cellule tumorali aumentano l’utilizzo degli acidi grassi, le cellule T no. Ciò potrebbe essere dovuto al fatto che la maggiore assunzione di acidi grassi da parte delle cellule tumorali riduce la quantità disponibile per le cellule T.
Quindi in pratica la dieta ricca di grassi riprogramma il microambiente tumorale, inducendo un maggiore uptake di grassi da parte delle cellule tumorali, che potrebbe influenzare la disponibilità di acidi grassi liberi e a sua volta il funzionamento delle cellule T.
Interferire con i cambiamenti indotti nelle cellule tumorali da una dieta ricca di grassi ripristina l'attività antitumorale delle cellule T. La sovraespressione di PHD3 (uno dei principali regolatori delle alterazioni metaboliche indotte da una dieta ricca di grassi nel tumore del colon retto) nelle cellule tumorali previene la riprogrammazione metabolica indotta da una dieta ricca di grassi e ripristina l'attività delle cellule T. Le cellule T attive sono quindi in grado di controllare e inibire la crescita del tumore che avviene nei topi nutriti con una dieta ricca di grassi. In vitro, la sovraespressione di PHD3 non influenza la crescita delle cellule tumorali, dimostrando che l’effetto non è intrinseco alle cellule tumorali, ma è determinato dal microambiente.
Mente nei topi nutriti con una dieta ricca di grassi il livello di acidi grassi liberi circolanti era più alto, la concentrazione locale, a livello del microambiente tumorale, era più bassa, probabilmente a causa della riprogrammazione delle cellule tumorali e l’aumentato uptake. La sovraespressione di PHD3 aumentava i livelli di acidi grassi liberi nel TME –probabilmente a causa del conseguente ridotto uptake da parte delle cellule tumorali–, con conseguente ripristino del funzionamento delle cellule T.
Alterazioni metaboliche delle cellule tumorali indotte dall’obesità nei pazienti. L'obesità altera il metabolismo tumorale nei pazienti come fa nei modelli murini? L’analisi dei dati di espressione genica nel carcinoma del colon e i corrispondenti dati di indice di massa corporea mostrano un’espressione di PHD3 significativamente ridotta nei tumori dei pazienti obesi, una ridotta presenza di cellule CD8 T nel tumore e una ridotta infiammazione. Quindi, anche nell’uomo, la down-regolazione di PHD3 nel tumore correla con una ridotta funzionalità delle cellule T, come osservato nei modelli murini.
Conclusioni. Gli autori mostrano che alterazioni del metabolismo sistemico indotte da una dieta ricca di grassi influenzano a loro volta il metabolismo delle cellule nel microambiente tumorale. In particolare, le cellule tumorali riprogrammano i pathway coinvolti nell’uptake degli acidi grassi liberi nel microambiente tumorale. La ridotta disponibilità di acidi grassi liberi causa la disfunzione delle cellule T. Cellule T disfunzionali perdono la capacità di inibire la crescita del tumore.
Inoltre, i risultati dimostrano che l'effetto di una dieta ricca di grassi, sia sulle cellule tumorali che sulle cellule immunitarie del microambiente tumorale, può essere invertito dalla sovraespressione di PHD3 nelle cellule tumorali.
Diversi studi hanno precedentemente dimostrato un’associazione tra dieta e immunità antitumorale. Ad esempio, una dieta povera di proteine promuove una risposta immunitaria anti tumorale.
Tuttavia, questo studio mostra l'importanza di considerare
l’effetto delle alterazioni del metabolismo delle cellule tumorali e delle cellule del sistema immunitario del microambiente tumorale e il modo in cui si influenzano a vicenda, così come
considerare le possibili implicazioni di queste scoperte per le terapie metaboliche antitumorali.
Referenza. Obesity Shapes Metabolism in the Tumor Microenvironment to Suppress Anti-Tumor Immunity. Alison E. Ringel,Jefte M. Drijvers et al., Cell 2020.