LA causa dell’incontrollata proliferazione delle cellule tumorali, il microambiente tumorale rimane rapidamente privo di ossigeno e nutrienti. Le cellule tumorali devono quindi adattarsi per sopravvivere e proliferare in queste condizioni di scarsità di nutrienti. Ad esempio, nel microambiente dei tumori pancreatici umani, si osserva una concentrazione di serina 60% circa più bassa rispetto ai tessuti benigni adiacenti. La serina è un aminoacido essenziale, il secondo aminoacido più abbondante nelle proteine umane; le cellule possono ottenerlo dal microambiente oppure sintetizzarlo a partire dal glucosio. Essendo coinvolta in diversi pathway cellulari, la serina potrebbe rappresentare un fattore limitante per la crescita e la sopravvivenza delle cellule tumorali.
Nella maggioranza dei pazienti con tumore del pancreas, i tumori sono ampiamente innervati; ciò è associato ad una cattiva prognosi. Nei topi, la rimozione dell’innervazione del tumore pancreatico ne aumenta la sopravvivenza, suggerendo che i neuroni favoriscano la tumorigenesi.
Risultati principali. In un articolo pubblicato recentemente sulla rivista Cell, gli autori dimostrano che i neuroni –attraverso i loro assoni– giocano un ruolo centrale nella crescita del tumore del pancreas in condizioni povere di nutrienti: in particolare, mostrano che alcune linee cellulari umane di tumore al pancreas sono incapaci di produrre serina, diventando quindi dipendenti dalla serina esogena per sopravvivere e proliferare. La riduzione dei livelli di serina riduce la sintesi di alcune proteine. Il rilascio di serina dai neuroni che innervano i tumori pancreatici è in grado di sostenere la crescita delle cellule del pancreas in tali condizioni.
Dettagli sperimentali. Gli autori hanno osservato che circa il 40% delle linee cellulari umane di tumore al pancreas è priva dell’enzima necessario per convertire il glucosio in serina, diventando quindi completamente dipendenti dalla serina esogena.
Perché la mancanza di serina previene la crescita delle cellule tumorali? Qual è il ruolo della serina nelle cellule del tumore del pancreas? La mancanza di serina determina l’arresto del ribosoma (complesso macromolecolare che sintetizza le proteine) a livello di specifiche regioni (codoni) sull’RNA messaggero; ciò a sua volta determina una ridotta sintesi proteica nelle cellule del tumore del pancreas dipendenti dalla serina esogena (non si osserva invece alcun effetto nelle cellule indipendenti dalla serina esogena). L’assenza di serina influenza la sintesi di proteine coinvolte in diversi processi cellulari. Tuttavia, la sintesi e la secrezione di NGF (fattore di crescita nervoso) non sono influenzate: le cellule tumorali pancreatiche dipendenti da serina esogena secernono elevati livelli di NGF. Dato che normalmente la sintesi delle proteine richiede elevate quantità di ATP (molecola che fornisce energia per i processi cellulari), la ridotta sintesi proteica dovuta a concentrazioni limitate di serina riduce la domanda di ATP, con conseguente ridotta attività mitocondriale. Queste variazioni nell’efficienza della sintesi proteica sono state osservate non solo in linee cellulari di tumore del pancreas, ma anche in cellule di tumore al seno e di melanoma, suggerendo un possibile effetto non tumore-specifico.
La ridotta crescita delle cellule del tumore del pancreas dipendenti da serina esogena in condizioni povere di serina è ripristinata quando le cellule del tumore del pancreas sono messe in coltura con i neuroni. Gli autori hanno dimostrato che, in un ambiente povero di nutrienti, gli assoni possono rilasciare aminoacidi, come la serina. Sebbene gli assoni non producano serina sufficiente per supportare la crescita delle cellule tumorali pancreatiche in totale assenza di serina, sono in grado si rifornire la serina consumata dalle cellule proliferanti del pancreas, supportandone così la crescita in condizioni povere di serina – ma non in condizioni totalmente prive di serina.
E in vivo? Gli autori hanno iniettato cellule del tumore pancreatico dipendenti da serina esogena nel pancreas di topi nutriti con una dieta priva di serina o una dieta normale. Nei topi nutriti con dieta priva di serina, gli autori hanno osservato tumori più piccoli che nei topi nutriti con dieta standard, indicando che la serina influenza la crescita tumorale. Inoltre, nei topi nutriti con dieta priva di serina, i tumori erano maggiormente innervati rispetto agli animali di controllo. Dato che gli assoni secernono serina e le cellule del tumore del pancreas possono secernere NGF in condizioni di scarsa disponibilità di serina, è plausibile che il tumore del pancreas “richiami” i nervi per ottenere quel supporto metabolico necessario alla crescita quando i livelli di serina sono bassi. L’inibizione farmacologica (tramite inibitori di TRK, il recettore di NGF) dell’innervazione del tumore del pancreas che avviene in condizioni di scarsa disponibilità di serina previene la crescita delle cellule tumorali. Inoltre, nei pazienti, la rimozione dell’innervazione del tumore correla con una maggiore sopravvivenza.
Conclusioni. I neuroni che innervano i tumori pancreatici possono fornire alle cellule tumorali in un ambiente con scarsità di nutrienti gli aminoacidi di cui hanno bisogno per sopravvivere e crescere. Si potrebbe quindi ipotizzare che un ridotto apporto di serina tramite restrizioni dietetiche potrebbe rallentare la crescita del tumore nei pazienti. Gli autori hanno dimostrato che nei topi gli inibitori di TRK riducono l’innervazione del tumore del pancreas, con conseguente ridotta crescita tumorale, suggerendo che questo approccio nei pazienti potrebbe diminuire la recidiva. Gli inibitori di TRK sono farmaci anti tumorali approvati. Il trattamento combinato con inibitori di TRK e restrizione dietetica per limitare l’apporto di serina potrebbe quindi rappresentare un’opzione terapeutica nei pazienti oncologici?
Referenza. Neurons Release Serine to Support mRNA Translation in Pancreatic Cancer. Banh, Biancur, Yamamoto, Sohn, Walters, Kuljanin, Gikandi, Wang, Mancias, Schneider, Pacold, Kimmelman. Cell 2020.