Neutrophil Extracellular Traps: quando il sistema immunitario promuove la disseminazione metastatica delle cellule tumorali.

Durante le infezioni, i neutrofili (un tipo di cellule del sistema immunitario) rilasciano nello spazio extracellulare le cosiddette Neutrophil Extracellular Traps (NETs, le trappole extracellulari dei neutrofili) per intrappolare i microorganismi. Le NETs sono costituite da DNA e proteine.

Nel cancro, le NETs sono presenti in piccole quantità nei tumori primari, ma sono abbondanti nelle lesioni metastatiche, soprattutto nel fegato –ma anche nei polmoni, nelle ossa e nel cervello– così come nel sangue di pazienti con metastasi epatiche.

Risultati principali. Le NETs promuovono la formazione delle metastasi al fegato, attirando le cellule metastatiche; questo avviene per via della presenza della proteina CCDC25 sulla membrana delle cellule tumorali. CCDC25 gioca quindi un ruolo fondamentale nel promuovere la migrazione delle cellule tumorali indotta da NETs e la disseminazione metastatica.

Dettagli sperimentali. Nei pazienti con tumore al seno e al colon, sono stati riscontrati livelli elevati di NETs nel fegato, rilasciati dai neutrofili che infiltrano il fegato, prima della comparsa delle metastasi epatiche –verosimilmente facilitando lo sviluppo stesso delle metastasi–  e prima dell’aumento dei livelli di NETs nel sangue. In modelli murini di tumore al seno, l’assenza dell’enzima necessario alla formazione delle NETs riduceva le lesioni metastatiche al fegato.

Esperimenti in vitro hanno mostrato che le NETs promuovono la migrazione e l’adesione delle cellule del tumore al seno, attraverso l’interazione del DNA delle NET con la proteina CCDC25 (coil-coil domain containing protein 25), una proteina espressa sulla membrana plasmatica delle cellule tumorali. Quindi essenzialmente CCDC25 funziona come “sensore”, sfruttato dalle cellule tumorali per percepire la presenza delle NETs. Il ruolo di CCDC25 in questo meccanismo è cruciale, dato che influenza l’adesione e la migrazione delle cellule tumorali indotta da NETs: il knock out di CCDC25 nelle cellule del tumore al seno, infatti, inibiva l’adesione delle cellule tumorali, il rimodellamento del citoscheletro cellulare indotto da NETs, il movimento (chemiotassi) delle cellule tumorali verso le NETs e, moderatamente, la proliferazione.

CCDC25 è anche coinvolta nell’aumentata migrazione e adesione delle cellule tumorali indotta quando le cellule entrano in contato con il DNA extracellulare (ad esempio DNA delle cellule apoptotiche), soprattutto quando il DNA extracellulare aveva una specifica modificazione, l’ossidazione della guanosina, una caratteristica tipica del DNA delle NETs.

Esperimenti in vivo con modelli murini hanno dimostrato il ruolo di CCDC25 nel promuovere le metastasi mediate da NET: il trapianto nei topi di cellule del tumore al seno e al colon in cui CCDC25 era stata eliminata risultava in un numero minore di lesioni metastatiche al polmone e al fegato. Analogamente, anticorpi specifici contro CCDC25 inibivano la migrazione, l’adesione e il rimodellamento del citoscheletro delle cellule tumorali indotti da NET (in vitro) e la riduzione delle metastasi epatiche (in vivo). Al contrario, l’aumentata espressione di CCDC25 promuoveva la formazione di metastasi.

Nei pazienti, CCDC25 è espressa in diversi tipi di tumore, con livelli di espressione particolarmente elevati nel tumore al seno e al colon, soprattutto a livello del fronte invasivo dei tumori, e interagisce con le NETs nelle metastasi epatiche dei pazienti con tumore al seno. Livelli elevati di CCDC25 sono associati ad una ridotta sopravvivenza dei pazienti.

Qual è la signalling intracellulare a valle di CCDC25 indotta dalla stimolazione delle NETs? In seguito alla stimolazione da NETs, CCDC25 interagisce con la proteina ILK (integrin-linked kinase) che, a sua volta, recluta la proteina beta-Parvin. La beta-Parvin successivamente attiva RAC1 e CDC42, determinando un rimodellamento del citoscheletro e la chemiotassi delle cellule tumorali, favorendo infine la formazione di metastasi.

Conclusioni. Innanzi tutto, gli autori hanno mostrato che CCDC25 consente alle cellule tumorali di percepire il DNA extracellulare delle NETs. Quando le cellule tumorali percepiscono le NETs, viene indotta la formazione di metastasi, suggerendo CCDC25 quale potenziale target terapeutico per prevenire/arrestare la disseminazione metastatica. Inoltre, i livelli aumentati di NETs osservati nel sangue potrebbero rappresentare un biomarcatore per predire il rischio di metastasi al fegato in pazienti con tumore al seno agli stadi iniziali.