Gestire lo stress per sopravvivere: le cellule tumorali del pancreas si affidano a MYRF.

Il tumore del pancreas è caratterizzato da una estrema eterogeneità; è costituito da cellule ben differenziate e cellule scarsamente differenziate che coesistono nella stessa massa tumorale nella maggioranza dei pazienti. I tumori di basso grado (ovvero tumori che appaiono normali ad una prima analisi istologica e tendono a crescere e diffondersi più lentamente rispetto ai tumori di alto grado) sono principalmente costituiti da cellule ben differenziate, secernenti, e un ridotto numero di cellule indifferenziate, mentre i tumori di alto grado sono costituiti principalmente da cellule non differenziate, con una minore percentuale di cellule differenziate. Nonostante le possibili implicazioni di questa eterogeneità nella risposta ai trattamenti anti-tumorali, i meccanismi molecolari responsabili sono ancora poco noti.

Sia le cellule secernenti normali che le cellule secernenti tumorali devono essere in grado di gestire lo stress a carico del reticolo endoplasmatico causato dalla elevata attività di secrezione (il reticolo endoplasmatico è un organello cellulare coinvolto nella sintesi, folding, modificazione e trasporto delle proteine). Pur essendo un aspetto delicato per ogni cellula secernente, lo stress del reticolo endoplasmatico è critico soprattutto per le cellule tumorali, in cui il reticolo endoplasmatico è già notevolmente sotto stress per via dell’aumentata attività di biosintesi delle proteine provocata da alcuni oncogeni, che determina un maggior carico di lavoro per il reticolo endoplasmatico.

Perciò la capacità delle cellule tumorali di adattarsi per gestire lo stress del reticolo endoplasmatico è fondamentale per sopravvivere, proliferare e formare metastasi. L’identificazione dei fattori coinvolti e dei meccanismi responsabili, che consentono l’adattamento delle cellule allo stress del reticolo endoplasmatico, necessario per sopravvivere, potrebbe offrire nuovi target per arrestare la progressione della malattia.

In un recente articolo, gli autori mostrano che il fattore di trascrizione MYRF è espresso quasi esclusivamente nelle cellule dei tumori di basso grado, ben differenziati ed è essenziale per la loro sopravvivenza. La diversa espressione di MYRF nei tumori ben differenziati rispetto a quelli scarsamente differenziati è direttamente controllata da HNF1B, un fattore di trascrizione coinvolto nel differenziamento sia nelle cellule del pancreas normale che nelle cellule tumorali.

In che modo MYRF contribuisce alla gestione dello stress del reticolo endoplasmatico da parte delle cellule? MYRF è associato alla membrana del reticolo endoplasmatico; in seguito al legame con altre proteine MYRF, costituendo un trimero, viene rilasciato dalla membrana, trasloca nel nucleo e si lega a siti specifici sulla cromatina. Il legame di MYRF alla cromatina regola l’espressione di alcuni geni a valle: quindi essenzialmente quando MYRF è espresso regola l’espressione di geni in grado controllare e risolvere lo stress del reticolo endoplasmatico. Al contrario, le cellule che non esprimono MYRF non possono controllare l’espressione di questi geni e non sono in grado di adattarsi e risolvere lo stress del reticolo endoplasmatico: sono quindi incapaci di sopravvivere e proliferare. Inaspettatamente, quando linee cellulari tumorali che non esprimono MYRF sono trapiantate nei topi, i tumori che si formano appaiono più grandi. Tuttavia, la maggiore dimensione dei tumori è dovuta all’accumulo di aggregati proteici secreti piuttosto che ad una aumentata proliferazione cellulare.

In che modo il funzionamento del reticolo endoplasmatico è influenzato dall’espressione di MYRF? Nelle cellule che non esprimono MYRF, la morfologia del reticolo endoplasmatico appare profondamente alterata ed è possibile osservare i tipici segni da stress del reticolo endoplasmatico (quali corpi autofagici e lisosomi, che sono prodotti nel tentativo della cellula di alleviare le conseguenze dello stress del reticolo endoplasmatico); quando lo stress del reticolo endoplasmatico viene indotto (trattando le cellule con tapsigargina), lo stress è acuito dall’assenza di MYRF. D’altro canto, la sovraespressione di MYRF in contesti in cui non è normalmente presente consente alle cellule di acquisire l’abilità di adattarsi e gestire lo stress del reticolo endoplasmatico.

In conclusione, MYRF contribuisce ad attenuare lo stress del reticolo endoplasmatico; sostenendo l’adattamento delle cellule a questa condizione di stress, MYRF consente infine alle cellule del tumore pancreatico di sopravvivere e crescere. L’adattamento allo stress del reticolo endoplasmatico fornisce alle cellule tumorali gli strumenti per affrontare situazioni ostili comunemente incontrate durante la progressione tumorale, quali l’ipossia e la carenza di nutrienti, e danneggia la risposta anti-tumorale del sistema immunitario. Quindi, interferire farmacologicamente con il funzionamento di MYRF potrebbe rendere le cellule tumorali vulnerabili, prevenendo l’adattamento delle cellule allo stress del reticolo endoplasmatico e rendendole incapaci di sopravvivere.

Referenza. Pancreatic Cancer Cells Require the Transcription Factor MYRF to Maintain ER Homeostasis. Milan, Balestrieri, Alfarano, Polletti, Prosperini, Nicoli, Spaggiari, Zerbi, Cirulli, Diaferia and Natoli. Developmental Cell 2020.